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達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的藥效學(xué)及作用機(jī)制研究

發(fā)布時(shí)間:2024-07-13 08:13:23 | 來(lái)源:【藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì) 2024-7-13】
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中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,氣升降出入運(yùn)行于全身,是人體生命活動(dòng)的根本。當(dāng)人體某一臟腑或經(jīng)絡(luò)發(fā)生病變,則影響氣的疏通,出現(xiàn)氣滯或氣逆。氣滯的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為脹、悶、痛,而氣逆則表現(xiàn)為嘔吐、惡心或喘息。隨氣機(jī)阻滯部位不同,可表現(xiàn)為不同的臨床癥狀,如脾胃氣滯可致脘腹脹滿疼痛、噯氣泛酸、惡心嘔吐、便秘或腹瀉,肝郁氣滯可致情志異常。正常的情志活動(dòng)不僅屬于心主神明的生理學(xué)范疇,還與人體氣血的正常運(yùn)行有著密切的關(guān)系,特別是肝氣的疏泄是調(diào)理情志的主要機(jī)制。肝的疏泄功能正常,則氣血調(diào)達(dá),情志調(diào)和;否則,就會(huì)出現(xiàn)肝氣郁滯,情志憂郁,神疲倦怠,失眠,納差等與消化不良和抑郁癥相關(guān)的臨床表現(xiàn),即痞滿證郁證中醫(yī)證候。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看,氣滯或氣逆與消化系統(tǒng)疾病如消化不良和抑郁癥有關(guān),其病因主要是內(nèi)臟平滑肌的運(yùn)動(dòng)功能紊亂,或表現(xiàn)為亢進(jìn)如嘔吐、疼痛、腹瀉等,或表現(xiàn)為抑制如脹氣、便秘等。因此,疏肝解郁、和胃降逆、通利消滯可以在緩解功能性消化不良癥狀的同時(shí),改善神經(jīng)精神活動(dòng),特別是可以改善互為因果關(guān)系的功能性消化不良伴抑郁癥患者的神經(jīng)精神癥狀,即改善痞滿證郁證中醫(yī)證候。

達(dá)立通顆粒是由柴胡、枳實(shí)、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)十二味中藥材經(jīng)蒸餾法提取揮發(fā)油、倍他環(huán)糊精包合揮油、水提法提取活性成分、醇沉法除雜后得到的水溶性稠膏與糊精、甜菊素制成的無(wú)蔗糖型顆粒劑,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯作用,用于肝胃郁熱所致痞滿證。癥見(jiàn)胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運(yùn)動(dòng)障礙型功能性消化不良見(jiàn)上述癥狀者。

為了探索達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的作用機(jī)制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及藥效化學(xué)標(biāo)志物和生物標(biāo)志物,南昌弘益藥業(yè)有限公司于2021年5月與王廣基院士團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展相關(guān)研究,已經(jīng)取得了一系列研究成果,并以學(xué)術(shù)論文和研究進(jìn)展報(bào)告的形式陸續(xù)發(fā)表。前期研究結(jié)果顯示,達(dá)立通顆粒能顯著促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)和胃排空,其治療功能性消化不良的主要藥效活性成分是黃酮類、生物堿類、有機(jī)酸類、萜類化合物;口服達(dá)立通顆粒,其主要藥效活性成分能被機(jī)體快速吸收,在組織器官中廣泛分布,其中,絕大部分藥效活性成分在胃和腸靶器官分布,有少量藥效活性成分在腦組織中分布;達(dá)立通顆粒能調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng),具有抗炎、抗氧化作用,能修復(fù)功能性消化不良模型動(dòng)物受損的十二指腸絨毛,對(duì)功能性消化不良模型動(dòng)物胃、腸神經(jīng)遞質(zhì)釋放具有調(diào)節(jié)作用,能顯著改善慢性社交挫敗應(yīng)激抑郁模型動(dòng)物的抑郁癥狀。下一階段,王廣基院士團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步深入探索達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥(抑郁癥伴功能性消化不良)的作用機(jī)制,開(kāi)展腸道結(jié)構(gòu)和功能、腸道菌群、腸道宏基因研究以及郁證研究,包括達(dá)立通顆粒對(duì)功能性消化不良模型動(dòng)物十二指腸屏障的修復(fù)作用、腸道菌群對(duì)達(dá)立通顆粒體內(nèi)代謝的影響、達(dá)立通顆粒對(duì)功能性消化不良模型動(dòng)物腸道菌群及內(nèi)源性小分子和神經(jīng)遞質(zhì)的影響、功能性消化不良模型動(dòng)物腸道菌群宏基因組學(xué)特征、達(dá)立通顆粒對(duì)糖水偏好相關(guān)的抑郁模型動(dòng)物的藥效學(xué)及其作用機(jī)制研究等。為建立以藥效化學(xué)標(biāo)志物和藥效生物標(biāo)志物為核心的達(dá)立通顆粒整體質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)體系以及達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)。

快感缺失、興趣缺失、情緒低落是抑郁癥的核心癥狀。 嚙齒類動(dòng)物對(duì)甜食具有天生的偏好,這種偏好與其體內(nèi)分泌的多巴胺等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及5-羥色胺等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和愉悅的精神情志密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)嚙齒類動(dòng)物糖水偏好的天性和精神情志進(jìn)行干擾,可導(dǎo)致其體內(nèi)多巴胺等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)分泌明顯減少、5-羥色胺等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)分泌明顯增多等異常,表現(xiàn)為精神情志低落、萎糜不振等抑郁癥狀和胃脘脹滿、食欲不振、早飽、胃中灼熱、泛酸嘈雜、脘腹疼痛等功能性消化不良癥狀。通過(guò)糖水偏好實(shí)驗(yàn),檢測(cè)給藥模型動(dòng)物糖水偏好恢復(fù)情況和神經(jīng)遞質(zhì)釋放回調(diào)等情況以及抑郁癥和功能性消化不良癥狀改善情況,評(píng)價(jià)達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的療效和作用機(jī)制。因此,糖水偏好實(shí)驗(yàn)是研究達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥藥效學(xué)和作用機(jī)制的理想方法。本文專門介紹糖水偏好實(shí)驗(yàn)的原理、實(shí)驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)指標(biāo)等,以期對(duì)達(dá)立通顆粒治療功能性消化不良伴抑郁癥的藥效學(xué)和作用機(jī)制有一個(gè)比較全面的理解。

一、糖水偏好實(shí)驗(yàn)原理

快感缺失、興趣缺失、情緒低落是抑郁癥的核心癥狀。糖水偏好實(shí)驗(yàn)(Sucrose Preference Test,SPT)的原理是基于嚙齒類動(dòng)物對(duì)甜食的天生偏好。在實(shí)驗(yàn)中,動(dòng)物被提供兩個(gè)飲水裝置,一個(gè)裝有蔗糖溶液,另一個(gè)裝有飲用水,動(dòng)物可以自由選擇。正常情況下,健康且心理狀態(tài)良好的動(dòng)物會(huì)表現(xiàn)出對(duì)甜味(如蔗糖溶液)的顯著偏好。這種偏好反映了動(dòng)物的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)功能,主要是腦中的多巴胺途徑。多巴胺是一種與愉悅感、獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)密切相關(guān)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)動(dòng)物處于抑郁狀態(tài)時(shí),它們的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)可能受損,表現(xiàn)為對(duì)甜味的偏好降低。因此,通過(guò)比較動(dòng)物對(duì)糖水與飲用水的選擇,可以間接評(píng)估它們的情緒狀態(tài)和抑郁程度。研究顯示,1%~2%的蔗糖溶液濃度是區(qū)分小鼠或大鼠是否有快感缺失和抑郁的理想選擇。

糖水偏好實(shí)驗(yàn)是一種廣泛用于評(píng)估嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物情緒狀況的行為測(cè)試。它主要用于檢測(cè)動(dòng)物的快樂(lè)水平和抑郁癥狀。這種測(cè)試基于一個(gè)觀察到的現(xiàn)象:健康的動(dòng)物通常更喜歡甜味的食物和飲料,而憂郁或抑郁的動(dòng)物可能對(duì)甜味物質(zhì)的喜好程度降低。通過(guò)檢測(cè)動(dòng)物對(duì)蔗糖溶液的偏好程度,可以作為評(píng)估動(dòng)物快感缺失癥狀和抑郁程度和檢測(cè)抗抑郁藥物改善行為學(xué)的有效方法,通過(guò)觀察藥物治療后動(dòng)物糖水偏好是否恢復(fù),來(lái)評(píng)估抗抑郁藥物的療效。

二、糖水偏好實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介

糖水偏好實(shí)驗(yàn)是檢測(cè)抑郁癥中快感缺失癥狀的經(jīng)典實(shí)驗(yàn),1982年由模型建立者Willner首次采用,目前,該實(shí)驗(yàn)是抗抑郁藥物藥效學(xué)研究最主要的行為學(xué)檢測(cè)方法之一。

糖水偏好實(shí)驗(yàn)是利用嚙齒類動(dòng)物對(duì)甜味的偏好而設(shè)計(jì)一種檢測(cè)方法。動(dòng)物禁食一段時(shí)間后,同時(shí)給予飲用水和低濃度蔗糖水,以動(dòng)物對(duì)蔗糖水的偏嗜度(蔗糖偏嗜度)為指標(biāo)檢測(cè)動(dòng)物是否出現(xiàn)快感缺失這一抑郁癥狀。

正常情況下,動(dòng)物傾向于選擇甜味的蔗糖溶液。但在慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁模型中,動(dòng)物對(duì)蔗糖溶液的偏好會(huì)減少。通過(guò)檢測(cè)動(dòng)物對(duì)蔗糖溶液的偏好程度,可以作為評(píng)估動(dòng)物快感缺失癥狀和抑郁程度的有效方法。研究顯示,1%~2%的蔗糖溶液濃度是區(qū)分小鼠或大鼠是否有快感缺失和抑郁的理想選擇。

三、糖水偏好實(shí)驗(yàn)設(shè)備

糖水偏好實(shí)驗(yàn)設(shè)備主要有飼養(yǎng)籠、不銹鋼柵欄底板、飲水瓶、接觸探測(cè)電路、控制器、糖水偏好實(shí)驗(yàn)軟件等。

糖水偏好實(shí)驗(yàn)設(shè)備是基于電流檢測(cè)的原理,通過(guò)檢測(cè)動(dòng)物舔飲水瓶頭金屬嘴和動(dòng)物站的金屬板之間形成電流回路(檢測(cè)電流小于2μA)來(lái)計(jì)算動(dòng)物的舔水次數(shù),從而評(píng)價(jià)動(dòng)物的糖水偏好。

四、糖水偏好實(shí)驗(yàn)流程

糖水偏好實(shí)驗(yàn)包括動(dòng)物適應(yīng)期、動(dòng)物基線檢測(cè)、測(cè)試和數(shù)據(jù)分析四個(gè)階段,完成一套實(shí)驗(yàn)的時(shí)間約8天。

適應(yīng)期

1、適應(yīng)階段(1天至第4天

在這一階段,將裝有1%蔗糖溶液和飲用水的兩個(gè)飲水瓶分別放置在動(dòng)物飼養(yǎng)籠或?qū)嶒?yàn)測(cè)試箱的對(duì)應(yīng)位置。為避免動(dòng)物形成位置偏好,應(yīng)每天更換瓶子的位置。

2、蔗糖溶液適應(yīng)

從第1天的下午5點(diǎn)開(kāi)始,連續(xù)48小時(shí)在動(dòng)物飼養(yǎng)籠中放置兩個(gè)飲水瓶,一個(gè)裝有1%蔗糖溶液,另一個(gè)裝有飲用水,直至第3天的下午5點(diǎn)。

3、實(shí)驗(yàn)設(shè)備準(zhǔn)備

在第3天,使用75%乙醇或無(wú)味消毒水清潔動(dòng)物飼養(yǎng)籠或?qū)嶒?yàn)測(cè)試箱,并晾干。在每個(gè)籠或箱體的兩個(gè)飲水瓶中分別灌裝新鮮的1%蔗糖溶液和飲用水,并在食槽中放置適量食物。每天更換兩個(gè)瓶子的位置,以避免動(dòng)物形成位置偏好。

4、實(shí)驗(yàn)設(shè)備適應(yīng)

在第3天的下午5點(diǎn),將適應(yīng)好蔗糖溶液的動(dòng)物從飼養(yǎng)籠轉(zhuǎn)移到準(zhǔn)備好的實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱中。此時(shí),動(dòng)物可以自由接觸兩種不同的溶液(1%蔗糖溶液和飲用水)及食物。這一步驟持續(xù)一天,至第4天的下午5點(diǎn),之后將動(dòng)物放回原飼養(yǎng)籠,提供飲用水和食物。

基線檢測(cè)測(cè)

1、實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱準(zhǔn)備

提前準(zhǔn)備好實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱,分別在兩個(gè)飲水瓶中灌裝新鮮的1%蔗糖溶液和飲用水,并在食槽中放置適量食物。

2、第一次測(cè)試

在第4天晚上9:00,將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從飼養(yǎng)籠轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱中,記錄從當(dāng)晚9:00到第5天早上9:00,共12小時(shí)內(nèi)動(dòng)物對(duì)裝有兩種溶液的飲水瓶頭金屬嘴的舔舐次數(shù)。測(cè)試結(jié)束后,將動(dòng)物放回飼養(yǎng)籠,并提供飲用水和食物,觀察記錄動(dòng)物的外觀、行為、精神狀態(tài)、飲食、飲水、分泌物、排泄物、體重等情況。

3、清潔測(cè)試實(shí)驗(yàn)箱

清潔實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱體,以備后續(xù)使用。

4、第二次測(cè)試

在第5天晚上9:00,再次將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從飼養(yǎng)籠轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱中(注意更換兩個(gè)飲水瓶放置的位置以避免位置偏好),并記錄從當(dāng)晚9:00到第6天早上9:00,共12小時(shí)內(nèi)動(dòng)物對(duì)裝有兩種溶液的飲水瓶頭金屬嘴的舔舐次數(shù)。測(cè)試結(jié)束后,將動(dòng)物放回飼養(yǎng)籠,并提供飲用水和食物,觀察記錄動(dòng)物的外觀、行為、精神狀態(tài)、飲食、飲水、分泌物、排泄物、體重等情況。

5、剖檢

取部分動(dòng)物剖檢,檢測(cè)其十二指腸結(jié)構(gòu)和功能以及神經(jīng)遞質(zhì)水平。

6、數(shù)據(jù)記錄

記錄兩輪基線測(cè)試的數(shù)據(jù)、十二指腸結(jié)構(gòu)和功能以及神經(jīng)遞質(zhì)水平,用于后續(xù)的對(duì)比和分析。

測(cè)試

1、饑餓處理

測(cè)試前一天,即第6天晚上9點(diǎn)至第7天晚上9點(diǎn),從動(dòng)物飼養(yǎng)籠中移除所有食物和水瓶,進(jìn)行饑餓處理。

2、實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱準(zhǔn)備

提前準(zhǔn)備好實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱,分別在兩個(gè)飲水瓶中灌裝新鮮的1%蔗糖溶液和飲用水,并在食槽中放置適量食物。

3、測(cè)試

在第7天晚上9:00,將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物放入實(shí)驗(yàn)測(cè)試箱中,記錄至第8天早上9:00,共12小時(shí)內(nèi)動(dòng)物對(duì)裝有兩種溶液的飲水瓶頭金屬嘴的舔舐次數(shù),觀察記錄動(dòng)物的外觀、行為、精神狀態(tài)、飲食、飲水、分泌物、排泄物、體重等情況,并對(duì)動(dòng)物進(jìn)行剖檢,檢查十二指腸結(jié)構(gòu)和功能以及神經(jīng)遞質(zhì)水平。

數(shù)據(jù)分析

1、快感缺失定義

在糖水偏好測(cè)試中,動(dòng)物對(duì)蔗糖偏好的降低被視為快感缺失。使用測(cè)試箱體測(cè)量的是動(dòng)物對(duì)兩種溶液的舔舐次數(shù),由于舔舐次數(shù)與溶液攝入量成正相關(guān),因此可以通過(guò)比較舔舐次數(shù)來(lái)評(píng)估蔗糖偏好。

2、蔗糖偏好評(píng)估

如果蔗糖溶液的舔舐次數(shù)多于飲用水,表示有蔗糖偏好;如果蔗糖溶液的舔舐次數(shù)減少,表示蔗糖偏好降低,可能是快感缺失的跡象,這是抑郁狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。

3、糖偏好替代測(cè)量方法

在沒(méi)有舔舐次數(shù)計(jì)數(shù)裝置的情況下,可以通過(guò)測(cè)量飲水瓶?jī)?nèi)溶液的體積或質(zhì)量來(lái)計(jì)算蔗糖偏好比。蔗糖偏好比=(蔗糖攝入量/總攝入量)×100%,其中總攝入量是蔗糖溶液和飲用水?dāng)z入量的總和。

4、外觀行為觀察

動(dòng)物的外觀、行為、精神狀態(tài)、飲食、飲水、分泌物、排泄物、體重等變化,可以用于判斷抑郁癥、功能性消化不良癥狀改善情況。

5、十二指腸結(jié)構(gòu)和功能檢查

動(dòng)物的十二指腸結(jié)構(gòu)和功能變化,可以用于分析藥物的作用機(jī)制。

6、神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測(cè)

動(dòng)物的神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平變化,可以用于分析藥物的作用機(jī)制。

四、糖水偏好實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

晝夜節(jié)律會(huì)影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飲水行為,因此在糖水偏好實(shí)驗(yàn)中選擇固定的糖水偏好測(cè)試時(shí)間非常重要。為確保一致性,所有基線測(cè)試和最終測(cè)試均應(yīng)在夜間進(jìn)行。

為減少其他變量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響,應(yīng)使用蔗糖偏好比而不是絕對(duì)攝入量來(lái)作為糖水偏好評(píng)估的主要指示參數(shù)。

為避免飲水瓶泄漏等可能的實(shí)驗(yàn)誤差,應(yīng)使用特制的舔舐行為測(cè)試箱。由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每次的飲水量較小,可能難以在特定測(cè)試時(shí)間內(nèi)觀察到絕對(duì)攝入量的顯著差異,此時(shí)統(tǒng)計(jì)舔舐次數(shù)可能會(huì)提供更明顯的數(shù)據(jù)差異。

為防止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飲水量異常,必須嚴(yán)格控制蔗糖溶液的濃度和測(cè)試時(shí)長(zhǎng)等關(guān)鍵因素,確保實(shí)驗(yàn)條件的一致性和準(zhǔn)確性。

 

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